AIDS/HIV. XXIV Conferenza sui Retrovirus ed Infezioni

TERZO BOLLETTINO

Vaccino spagnolo ottiene la soppressione virale prolungata senza ART in quasi il 40% di pazienti
Un vaccino, noto come ‘HIV Conserv’, si è dimostrato per la prima volta in grado di mantenere la soppressione virale per un significativo lasso di tempo in una percentuale minoritaria ma consistente di pazienti dopo che avevano sospeso l’assunzione della terapia antiretrovirale (ART). Per adesso uno dei partecipanti alla sperimentazione sta facendo a meno dei farmaci da ben sette mesi, si è appreso ieri alla Conferenza sui Retrovirus e Infezioni Opportunistiche (CROI 2017) in corso a Seattle.
Si era già ottenuta una soppressione virale prolungata in una serie di studi condotti su primati, ma si tratta della prima volta che si raggiunge un risultato simile in una sperimentazione umana.
I vaccini HIV Conserv contengono una selezione di antigeni (sequenze di proteine o geni in grado di stimolare la risposta immunitaria) dell’HIV altamente conservati, da cui il nome. “Altamente conservati” significa che sono le parti dell’HIV che il virus non può permettersi di modificare, e che variano molto poco da un virus all’altro.
Il vaccino perciò consiste in porzioni di proteine di diversi ceppi HIV unite insieme, che inducono una risposta immunitaria a cui il virus ha più difficoltà a sottrarsi, non potendo permettersi di produrre mutazioni per aggirare la risposta dell’organismo perché così facendo si indebolirebbe.
Questo significa che il vaccino “spinge” i linfociti T CD8 dell’organismo a rispondere al virus in modo più efficiente ed efficace, evitando invece di rispondere in modi che il virus potrebbe facilmente eludere.
Nello studio BCN02 presentato alla Conferenza, 15 individui hanno ricevuto il vaccino alle settimane zero e nove. Hanno anche ricevuto tre dosi di romidepsin, un farmaco che stimola le cellule latenti a produrre HIV. La speranza era che questi picchi di produzione virale rafforzassero la risposta immunitaria generata dal vaccino.
La ART è stata sospesa alla settimana 17, dopodiché è iniziata una “Monitored Antiretroviral Pause” (MAP), ossia un periodo di interruzione controllata. In caso di rebound, la terapia sarebbe stata ripresa. Finora sono 13 i partecipanti che hanno sospeso l’assunzione dei farmaci.
Otto dei partecipanti hanno avuto un rapido rebound della carica virale, ma cinque di loro sono riusciti a mantenerla a livelli molto bassi per dei periodi compresi per ora tra le 6 e le 28 settimane.
“Questo studio è motivo di entusiasmo perché è il primo a dimostrare un controllo dell’infezione post-trattamento: il virus è sempre presente nell’organismo ma non c’è rebound virale quando si sospende la terapia antiretrovirale”, ha commentato Sharon Lewin, a capo del Peter Doherty Institute for Infection and Immunity dell’Università di Melbourne, Australia. “È però necessario essere cauti, perché non c’è un gruppo di controllo e inoltre non abbiamo ancora capito quale parte dell’intervento è stata importante.”
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Epatite C, ‘trattamento come prevenzione’ dimezza le nuove infezioni
Solo un anno fa entrava in vigore nei Paesi Bassi una politica di accesso illimitato agli antiretrovirali ad azione diretta (DAA) per il trattamento del virus dell’epatite C (HCV), e si è già registrato un netto calo delle infezioni acute da HCV negli MSM (uomini che fanno sesso con uomini) HIV-positivi.
Con i nuovi DAA il trattamento dell’epatite C diventa più rapido, semplice e molto più efficace. Somministrandoli tempestivamente a chiunque abbia un’infezione da HCV, ma soprattutto ai soggetti a più alto rischio di trasmetterla ad altri, è possibile abbattere il numero di nuove infezioni. A causa dei costi elevati, tuttavia, l’accesso a questi nuovi farmaci in molti paesi resta ancora limitato.
Dal novembre 2015, nei Paesi Bassi i DAA possono essere prescritti a chiunque abbia una coinfezione HIV/HCV, indipendentemente dallo stadio di fibrosi epatica. La richiesta non si è fatta attendere, soprattutto da parte di pazienti non affetti da malattia epatica grave a cui in precedenza non sarebbe stato offerto il trattamento.
Lo studio presentato a CROI ha preso in considerazione 2422 individui della coorte del trial olandese ATHENA, tutti pazienti HIV-positivi con coinfezione da HCV.
A gennaio 2017, l’82% del totale dei partecipanti aveva iniziato la terapia e il 70% di essi o erano guariti dall’infezione o continuavano ad assumere i farmaci. Nei pazienti trattati con i DAA si è registrato un elevatissimo tasso di risposta virologica sostenuta (98%).
Circa tre quarti (76%) del gruppo dei maschi gay erano guariti oppure erano ancora in trattamento, contro il 45% degli altri gruppi, tra cui quelli delle donne e dei consumatori di stupefacenti per via iniettiva. I maschi gay rappresentavano un target d’elezione per interrompere la catena di trasmissioni, e per la stessa ragione questi uomini volevano essere curati il più presto possibile.
In un’altra coorte di MSM HIV-positivi si sono registrati 93 casi di infezione acuta da HCV nel corso del 2014 ma soltanto 49 nel 2016, per un tasso di incidenza annua rispettivamente dell’1,1% e dello 0,5% – una ragguardevole riduzione del 51%.
È da sottolineare che questo netto calo dell’incidenza dell’epatite C è stato registrato in concomitanza da un lato con un picco di infezioni di sifilide, e dall’altro con segnali sempre più consistenti che sia in aumento la tendenza di assumere stupefacenti per fare sesso: è quindi improbabile che possa essere dovuto a un mutamento dei comportamenti sessuali a rischio.
Un altro paese dove viene offerto l’accesso illimitato ai DAA è la Francia, anche se l’adesione è inferiore. Un modello matematico presentato alla Conferenza ha consentito di valutare l’impatto potenziale di un’espansione della copertura del trattamento in Francia.
A gennaio 2016, circa 7200 pazienti con infezione da HIV presentavano un’infezione acuta da HCV e assumevano la terapia. Se il livello di copertura del trattamento viene mantenuto all’attuale 30% all’anno, il modello prevede un calo della prevalenza complessiva dell’epatite C dal 5,1% all’1,1% entro il 2026, ossia circa 2000 persone. Aumentando il livello al 70% si scenderebbe sotto il migliaio.
Le nuove infezioni diminuirebbero in quasi tutti i sottogruppi, compresi gli MSM a rischio meno elevato, ma è soprattutto per gli MSM a più alto rischio che è necessaria un’espansione della copertura, dati i loro elevati tassi di infezione e reinfezione. Per eradicare l’epatite C in questa popolazione è inoltre necessario prevedere una serie di altre misure, da interventi per modificare i comportamenti a rischio a programmi di screening regolare anche per i soggetti già trattati, a interventi mirati a individuare persone con infezione non diagnosticata e farle entrare in cura.
Dei ricercatori americani hanno messo a confronto ed evidenziato il contrasto tra questi casi di Francia e Paesi Bassi, dove l’incidenza è calata, con quelli di altri paesi in cui l’accesso al trattamento è invece ancora fortemente limitato e l’incidenza è in aumento.
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Caso unico di fallimento della PrEP senza farmacoresistenza
Un uomo che ha preso parte a un progetto dimostrativo sulla profilassi pre-esposizione (PrEP) ad Amsterdam ha contratto l’infezione da HIV nonostante una buona aderenza e livelli ematici elevati dei farmaci. Si tratta di un caso unico rispetto a quelli osservati in passato, perché il fallimento della PrEP non può essere spiegato con il fatto che era già in corso un’infezione acuta o che il ceppo di HIV fosse farmacoresistente.
Sono decine di migliaia i casi in cui la PrEP è riuscita a scongiurare l’infezione, ma si ha notizia anche di individui che hanno comunque contratto il virus. Il caso più documentato è quello di cui si è discusso sempre al CROI l’anno scorso.
Stavolta il caso riguarda un uomo risultato HIV-negativo ai test eseguiti al primo, terzo e sesto mese dopo che aveva iniziato ad assumere la PrEP. Dal test su goccia di sangue essiccato (che è un buon indicatore dell’aderenza nel mese precedente) si evinceva che i livelli di aderenza erano ottimali.
Circa otto mesi dopo aver iniziato ad assumere la PrEP, l’uomo si è presentato lamentando febbre, difficoltà di minzione e infiammazione dell’uretra. Ha eseguito il test lo stesso giorno, ed è risultato positivo. Il test di farmacoresistenza non ha rilevato la presenza di nessuna delle mutazioni che generano resistenza, neppure di quelle minori.
Gli autori dello studio dicono che è il primo caso di infezione con un ceppo HIV-1 selvaggio in un individuo con livelli intracellulari di tenofovir difosfato tali da essere considerati sufficienti a proteggere dall’infezione. Questo fa pensare, per la prima volta, che in rari casi la PrEP potrebbe essere inefficace anche contro un ceppo HIV non-farmacoresistente.
Il caso presenta degli aspetti interessanti. Innanzitutto, l’uomo presentava un pattern di sieroconversione atipico, forse dovuto a una risposta immunitaria anomala alla PrEP. Quando è risultato positivo agli anticorpi dell’HIV, il test non è riuscito a individuare la presenza dell’antigene p24, di RNA cellulare o di DNA integrato nelle cellule ematiche o nei tessuti rettali.
L’uomo aveva moltissimi rapporti sessuali non protetti, esponendosi ripetutamente all’HIV e rischiando di continuo lesioni delle membrane mucose. In media ha avuto rapporti sessuali non protetti 16 giorni al mese, ogni giorno con 3,7 partner diversi.
I ricercatori hanno formulato una serie di ipotesi sui potenziali meccanismi alla base di questo rarissimo caso di infezione malgrado la PrEP, ma sottolineano che azzardare qualunque spiegazione al momento sarebbe pura speculazione.
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Fumo, tumori e infarto
Alla Conferenza si è parlato degli enormi benefici che le persone HIV-positive possono avere smettendo di fumare. Basta un anno senza fumo per osservare un calo significativo nell’incidenza di tutta una serie di forme tumorali legate al fumo, anche se resta elevato il rischio di tumore ai polmoni. È inoltre probabile che il fumo aumenti il rischio di malattie cardiovascolari nelle persone HIV-positive ancor più che la carica virale, la scelta della terapia antiretrovirale o qualsiasi altro fattore legato all’HIV.
Il fumo è più diffuso tra le persone con infezione da HIV rispetto alla popolazione generale. Negli Stati Uniti fuma circa il 17% della popolazione generale, contro ben il 40% delle persone HIV+. Nel Regno Unito, i dati si attestano rispettivamente al 19 e al 29%, ma le persone HIV-positive sono quelle con più probabilità di essere forti fumatori.
Un’indagine condotta sull’ampia coorte D:A:D ha preso in considerazione i dati relativi alle abitudini di fumo ed eventuali cambiamenti, seguendo i partecipanti per nove anni mediani. In questo arco di tempo si sono registrate 1980 diagnosi di tumore in 35.424 partecipanti, tra cui 242 tumori dei polmoni e 487 altre forme tumorali che si considerano legate al fumo (tumori di testa e collo, dell’esofago, stomaco, pancreas, reni e tratto urinario, ovaie e fegato).
L’incidenza delle forme tumorali legate al fumo, escludendo il tumore ai polmoni, è calata drasticamente dopo un anno di astensione, e di conseguenza diventava paragonabile a quella che si osserva in chi non ha mai fumato.
D’altro canto, l’incidenza del tumore ai polmoni negli ex fumatori rispetto a chi non ha mai fumato è rimasta otto volte più elevata anche cinque anni dopo che avevano smesso di fumare. Gli studi sulle persone HIV-negative invece rilevano che dopo cinque anni il rischio di tumore ai polmoni inizia a diminuire in modo apprezzabile.
Un secondo studio ha preso in considerazione come vari fattori di rischio contribuiscono al rischio di infarto negli individui facenti parte della coorte nordamericana NA-ACCORD. In un arco di tempo mediano di tre anni e mezzo si sono registrati 347 eventi di infarto in 29.515 persone.
• Se tutti smettessero di fumare si eviterebbe il 38% di tutti gli eventi di infarto.
• Se tutti avessero livelli di colesterolo nella norma, si eviterebbe il 43% di tutti gli eventi di infarto.
• Se tutti avessero valori normali di pressione sanguigna, si eviterebbe il 41% di tutti gli eventi di infarto.
Di contro, modificare i fattori di rischio associati all’HIV (conta dei CD4 bassa, mancata soppressione virale, progressione in AIDS, coinfezione con epatite C) inciderebbe molto meno sul numero totale di eventi di infarto.
Da questi studi si evince che bisogna incrementare gli sforzi per sensibilizzare le persone HIV-positive sui rischi del fumo ed aiutarle a smettere, oltre che spingerle a fare attenzione a colesterolo e ipertensione. A questo scopo è necessario soprattutto il contributo dei medici di base e degli operatori dei servizi sanitari non collegati all’HIV.
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Buoni risultati da un regime a tre farmaci per la XDR-TB
Un regime composto da tre farmaci a somministrazione orale assunto per tre mesi si è rivelato sufficiente per eliminare la tubercolosi estensivamente resistente ai farmaci (XDR-TB) in 29 dei primi 31 pazienti che hanno completato il ciclo di trattamento, si è appreso al CROI questa settimana. Se si riuscisse a replicare questo risultato in uno studio più ampio, si potrebbero rivoluzionare le prospettive di trattamento della XDR-TB e i casi gravi di tubercolosi multifarmaco-resistente (MDR-TB).
La XDR-TB è un problema sempre più gravoso nei paesi pesantemente afflitti dalla MDR-TB, come per esempio il Sudafrica. Attualmente, il trattamento della XDR-TB prevede un regime a sei farmaci, con una prima fase di sei mesi in cui alcuni di essi sono somministrati per via iniettiva, seguiti poi da 12/18 mesi di trattamento con cinque farmaci. Alcuni di essi hanno pesanti effetti collaterali, e il tasso di cura è preoccupantemente basso: solo l’11% dei sudafricani riescono a sconfiggere l’infezione nell’arco di cinque anni dall’inizio del trattamento, mentre il 73% non sopravvive.
Con lo studio NIX-TB viene sperimentato un regime a tre farmaci composto da bedaquilina (Sirturo, il primo nuovo antitubercolare approvato in 40 anni), linezolid (un antibiotico economico) e pretomanid (PA-824), un antitubercolare sperimentale che sta mettendo a punto TB Alliance.
Al CROI sono stati presentati i primi risultati relativi ai primi partecipanti. Trentun pazienti hanno completato il ciclo di trattamento e sono stati seguiti al follow-up per sei mesi. L’endpoint primario dello studio è l’incidenza di fallimento batteriologico, recidive o fallimento clinico. Solo due pazienti l’hanno raggiunto – uno ha avuto una reinfezione con un ceppo sensibile ai farmaci e un altro sembra aver avuto una recidiva di XDR-TB.
In uno studio separato è stata effettuata un analisi genetica che dimostra come le migrazioni e i viaggi giochino un ruolo importante nella diffusione della XDR-TB nella provincia sudafricana più colpita, il KwaZulu-Natal. Si pensava che la trasmissione della XDR-TB fosse concentrata in aree geografiche ridotte, mentre invece l’analisi ha mostrato come la distanza mediana tra coppie di infezioni da XDR-TB geneticamente collegate era di 111 chilometri. Nelle coppie geneticamente collegate, quattro persone su cinque risiedevano in distretti diversi della provincia.
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Quale strada per il self testing dell’HIV?
Quali sono le modalità migliori di offerta del cosiddetto test HIV fai-da-te? Quali le forme più adeguate per i servizi di self-testing? Come garantire al meglio l’aggancio alle cure? Sono ancora tutte domande aperte, ma alla Conferenza sono stati presentati studi condotti in Malawi e Stati Uniti che tentano di dare qualche risposta.
Per organizzare i servizi di self-testing in Malawi sono stati condotte delle indagini tramite domande con risposte a scelta per determinare le preferenze dei fruitori rispetto alle diverse modalità di erogazione dei servizi. È risultato che la modalità preferita era la distribuzione di kit a domicilio da parte di volontari. È emerso inoltre che far pagare il test anche solo 10 centesimi di dollaro potrebbe essere un deterrente. Per quanto riguarda il sostegno post-diagnosi, secondo gli intervistati gli opuscoli non sono sufficienti; per quanto riguarda l’aggancio alle cure, la maggior parte preferirebbe non doversi recare in una struttura sanitaria.
Ci sono stati problemi di comprensione dei pittogrammi utilizzati nelle istruzioni dei kit di self-testing, ma i ricercatori hanno scoperto che una dimostrazione pratica effettuata da un operatore prima del test consentiva ai partecipanti di eseguirlo correttamente.
A New York, invece, sono stati distribuiti kit gratuiti per il test-fai-da-te a maschi gay utilizzando app e siti web per incontri: si è dimostrata una modalità ben accetta e facile da mettere in pratica, che ha consentito di raggiungere una vasta gamma di persone, comprese alcune che non avevano eseguito il test di recente. Tuttavia i casi di infezione identificati sono stati relativamente pochi.
Uno studio pilota negli Stati Uniti sta sperimentando un kit provvisto di sensori che rilevano l’apertura. Un consulente telefonico può così chiamare la persona associata al kit e offrire sostegno e informazioni sull’aggancio alle cure in caso di esito positivo.
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20/2/2017 www.lila.it/it